重症患者念珠菌血症早期诊断的困境与思路
重症患者念珠菌血症早期诊断的困境与思路
侵袭性念珠菌感染尤其是念珠菌血症的发生率呈逐年上升趋势，从2000年至2005年，念珠菌血症的发生率上升了50%。ICU患者是念珠菌血症的高发人群，占所有念珠菌血症患者的33%～55%。全球性的流行病学研究(EPIC Ⅱ)显示，侵袭性念珠菌感染在ICU中位于第三，占所有感染患者的17%。血流感染中，念珠菌为排名第四的致病菌。一旦发生念珠菌血症，其病死率可高达40%～70%，显著高于细菌引起的血流感染，且治疗疗程长，医疗费用巨大。如何通过合理的治疗，改善患者的预后，同时避免抗真菌药物的过度使用，是临床医生必须面对的难题。
一、早期诊断的重要性及困境
早期合理的抗菌药物治疗是改善念珠菌血症预后的关键。研究显示，早期合理的抗真菌治疗，可以显著改善真菌血症患者的预后。然而，早期的治疗取决于早期的诊断，而念珠菌血症的早期诊断非常困难。如果按照血培养的结果来治疗念珠菌血症，其治疗时间通常会延迟48 h以上，严重影响患者预后。更为重要的是，临床上血培养的阳性率仅有50%，根据血培养结果将导致50%错失正确治疗。因此，临床上往往对可能存在念珠菌血流感染的患者进行早期经验性治疗。尽管早期的经验型治疗可以改善重症念珠菌感染患者的预后，但同时也会导致抗真菌药物的过度使用，从而进一步诱导念珠菌的耐药。如何能够针对念珠菌血症做到恰如其分的早期经验性治疗，又不过度使用抗真菌药物是临床医生不得不面对的难题，需要不断探索解决。
二、熟知念珠菌血症的危险因素辅助诊断
显而易见，如果等待培养结果后进行治疗会显著延迟抗念珠菌治疗，因此理解念珠菌血症发生的机制和念珠菌血症的预测方法，并结合患者具体的临床特点，在证据并不确凿的情况下预测出念珠菌血症的几率，能为合理经验性抗真菌治疗提供有力的帮助。
1．念珠菌定植是念珠菌血症发生的前提：
念珠菌定植是发生念珠菌血症的基础，Petri等研究发现念珠菌血症患者感染前均存在念珠菌定植。生理状态下，人体的口腔、消化道等都存在念珠菌定植。然而在特定情况下，生理状态下的定植增殖明显活跃，甚至在无念珠菌的部位出现念珠菌定植。广谱抗生素的使用、患者之间的交叉传播均是导致ICU患者存在念珠菌定植甚至是多部位定植的原因。
念珠菌的多部位定植及定植部位的菌落数与念珠菌血症的发生具有显著相关性。Charles等针对腹部手术患者进行研究，通过对肠道念珠菌的半定量培养，发现念珠菌定植的菌落数越多，导致念珠菌感染的可能性越大。因此，临床上需密切注意引起ICU患者念珠菌增殖活跃或存在多部位定植的情况，以便提前预测发生念珠菌血症的可能。
值得注意的是，ICU患者存在念珠菌定植比例很高，而仅有少部分患者发展为念珠菌血症。研究显示，患者在ICU时，念珠菌定植率为5%～15%，随着ICU留治时间延长，念珠菌定植比例逐渐增加至50%～80%。ICU留治时间超过一周，多部位念珠菌定植比例可高达56%～70%。然而，其中仅有5%～15%的患者发生侵袭性念珠菌感染。有学者使用念珠菌定植指数(除血液的多个部位标本培养的阳性数与留取标本的部位数的比值)或改良的定植指数(定量或半定量培养矫正定植指数)来预测发生侵袭性念珠菌感染的发生率，其准确性仍不能令人满意。因此在重视念珠菌定植的同时，需关注其他念珠菌血症的因素。
2．屏障功能丧失是念珠菌血症发生的必要条件：
完整的解剖和生理屏障可以阻止念珠菌的入侵，从而防止血流感染。因此，评估念珠菌血症的危险因素时，需要同时评价患者的屏障功能，包括患者的皮肤黏膜屏障，消化道、呼吸道、泌尿道等屏障功能。如中心静脉置管破坏了皮肤屏障、胃肠道手术或全肠外营养使得肠道屏障功能受损等。因此，大量研究表明放置中心静脉导管、腹部外科手术、全肠外营养等均是念珠菌血症的高危因素。
3．重视患者的免疫功能：
患者的免疫功能障碍是发生念珠菌血症的重要因素。如，中性粒细胞是防止念珠菌侵入感染的重要细胞，当中性粒细胞缺乏时，就使得侵入的念珠菌极易导致感染。故当机体的免疫功能尤其是细胞免疫功能低下时，容易出现念珠菌血症。因此对于粒细胞减少、器官移植、造血干细胞移植、进行免疫抑制治疗等患者需要高度警惕发生念珠菌血症的风险。
尽管通过识别上述念珠菌血症的危险因素可能帮助临床医生预测念珠菌血症的发生。然而，令人沮丧的是，对于ICU患者而言，几乎所有患者都具有一个或多个念珠菌血症发生的危险因素，从而使得临床医生对于念珠菌血症的预测仍然十分艰难。有学者提出通过联合各种危险因素来提高预测的准确性，然而，诸多研究都未得到有效的结果，需要联合其他诊断工具来提高诊断的准确性。
三、念珠菌血症的早期诊断工具
目前临床缺乏早期诊断念珠菌血症的方法。在充分了解念珠菌血症的各种危险因素的基础上，结合患者具体的临床特点以及合理的辅助检查，可能为早期提高念珠菌血症的诊断准确性提供帮助。
1．(1，3)–β–D–葡聚糖：
通过检测念珠菌细胞壁成分(1，3)–β–D–葡聚糖可以协助临床诊断念珠菌血症。当念珠菌感染时，被人体的吞噬细胞吞噬后能持续释放该物质，使血液及体液中含量显著增高。一项队列研究显示，对于ICU留治时间大于5 d的重症感染患者，血浆(1，3)–β–D–葡聚糖水平高于80 pg/ml对预测侵袭性念珠菌感染(主要为念珠菌血症)的敏感性和特异性分别为93%和94%。然而，其他的研究却显示其诊断价值并不高。一项纳入11项研究的荟萃分析表明，G试验对于诊断侵袭性念珠菌感染的敏感性和特异性分别为57%～97%和56%～93%。目前仍不能单纯通过G试验来指导经验性抗真菌治疗。
2．甘露聚糖：
同(1，3)–β–D–葡聚糖一样，甘露聚糖也是真菌细胞壁的成分，在念珠菌感染时可以升高。一项纳入14项研究的荟萃分析表明，对无中性粒细胞缺乏的患者，其诊断念珠菌感染的敏感性为58%，特异性为93%。可见，甘露聚糖对诊断的特异性较高，而敏感性较低。
3．念珠菌评分系统：
念珠菌评分系统是根据患者是否存在念珠菌感染的高危因素以及临床感染的表现等综合因素的诊断预测系统。León等首次通过多中心、前瞻队列、观察性研究发现，多部位念珠菌定植、入住ICU前手术、全肠外营养(TPN)以及存在重症感染为侵袭性念珠菌感染的危险因素(相关系数分别为1.112、0.997、0.908、2.038)，通过ROC曲线分析，以2.5为界值时，其预测侵袭性念珠菌感染的准确性为0.847，敏感性和特异性分别为81%和74%。Ostrosky综合分析了多个评分系统，提出了Ostrosky规则，其诊断侵袭性念珠菌感染的阳性预测值为6%，但阴性预测值高达99%，可作为念珠菌感染的排除性标准。
4．其他：
除上述诊断方法外，目前也有学者在尝试其他的诊断指标如抗菌丝抗体，念珠菌核酸等，以提高诊断的准确性及时效性。然而目前研究数量较少，有待于进一步研究证实。此外，鉴于各种诊断指标的敏感性及特异性存在互补情况，可以考虑联合使用，但仍需进一步研究证实。
四、综合分析为念珠菌血症早期诊断提供依据
由于目前早期诊断念珠菌血症存在困难，使得早期合理治疗但避免过度使用抗真菌药物难以实现。尽管通过危险因素及临床诊断指标可提高诊断准确性，临床医生仍需通过主动思维来决定是否启动抗念珠菌治疗。
鉴于ICU患者往往存在念珠菌血症的高危因素，对于ICU患者尤其是ICU留治时间超过一周的患者，需要保持高度警惕。一旦患者出现发热等感染的临床表现，即要预测是否存在念珠菌血症的可能。评价患者的屏障功能，进行念珠菌定植的筛查，进行生物标记物的检测等，结合之前对抗细菌治疗的反应综合判断是否存在念珠菌血症。最近也有学者根据不同患者的特点进行早期诊断，并提出了开始经验性抗真菌治疗的时机。对于腹部外科手术患者，如果同时满足念珠菌指数、念珠菌评分系统指标，且生物标记物阳性，则开始经验性抗念珠菌治疗。对于非腹部外科手术或内科患者，如果同时满足念珠菌评分系统以及Ostrosky规则，且生物标记物阳性，则开始经验性抗念珠菌治疗。当然，上述方案的价值也需要进一步研究明确。
综上所述，念珠菌血症的发生率呈逐年上升趋势，但临床早期诊断非常困难。基于早期诊断的早期合理治疗是改善念珠菌血症患者预后的关键。因此，基于念珠菌血症的危险因素，结合临床诊断工具及生物标记物，综合分析患者发生念珠菌血症发生的可能性，才能为早期合理的抗念珠菌治疗提供有力帮助。